Лікування та вакцинація: європейська історія успіху COVID-19

Особлива увага приділяється лікарським засобам, які вже були схвалені на інше захворювання або, принаймні, перебувають у стадії розробки. Переназначення їх може досягти успіху швидше, ніж основна нова розробка.

В даний час низка існуючих препаратів перевіряється на придатність до ІХС Covid-19. Зазвичай вони належать до однієї з наступних трьох груп:

Однак досі існують проекти щодо нових розробок ліків.

Швидко набуваючи ясності щодо придатності ліків

У ряді досліджень, в яких такі ліки проходили та перевіряються на придатність у Китаї та інших регіонах, було залучено лише кілька десятків пацієнтів; і часто немає прямого порівняння з пацієнтами, які отримують лише основне медичне лікування без додаткових ліків. Такі дослідження можна швидко розпочати, але їх результати часто неоднозначні. У міжнародних клініках також багато пацієнтів із Covid-19, але не так багато, щоб його можна було застосовувати для всебічного тестування всіх препаратів, які пропонуються в даний час.

Тому Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) звернулося до компаній та дослідницьких установ з проханням організувати багатонаціональні, багатоозброєні, контрольовані та рандомізовані дослідження пацієнтів для своїх ліків:

За даними EMA, такі дослідження, швидше за все, приведуть до чітких результатів щодо придатності лікарських засобів порівняно з невеликими дослідженнями, які також дозволять затвердити препарати проти Covid-19.

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) нещодавно анонсувала таке дослідження: це дослідження, яке називається „СОЛІДАРНІСТЬ”, має на меті порівняти чотири способи лікування з лікарськими препаратами, які мають право на функціональні зміни між собою та з чистим базовим лікуванням. Отже, дослідження матиме наступні „групи досліджень” (= типи лікування), в яких передбачається участь декількох тисяч пацієнтів, розподілених випадковим чином:

У дослідженні беруть участь медичні установи з Аргентини, Ірану та Південної Африки. Моніторингова комісія регулярно перевірятиме проміжні результати дослідження та кінцеві дослідження, в яких пацієнти не кращі (або навіть гірші), ніж у контрольній групі. Також можна додати більше дослідницьких груп, в яких потім випробовуються інші додаткові методи лікування.

У той же час дослідження DISCOVERY розпочалося в Європі та Великобританії з дуже подібною структурою, координованою французькою дослідницькою організацією INSERM. Братимуть участь 3,200 пацієнтів з Німеччини, Бельгії, Франції, Люксембургу, Нідерландів, Іспанії, Швеції та Великобританії. Замість хлорохіну слід використовувати подібний препарат проти малярії гідроксихлорохін.

Ремдезівір був спочатку розроблений Gilead Sciences проти інфекцій Ебола (проти яких це не доведено), але в лабораторних умовах було показано, що він ефективний проти вірусів MERS. Препарат з цим активним інгредієнтом зараз тестується в декількох дослідженнях проти ГРВІ-CoV-2.

CytoDyn є тестування, чи є його антитілом препарат Леронлімаб ефективний проти коронавірусу. Він був розроблений протягом тривалого часу проти ВІЛ-інфекції та потрійного негативного раку молочної залози, для чого вже був перевірений в дослідженнях. Зараз триває розгляд фази II для Covid-19.

AbbVie має ще один препарат для боротьби з ВІЛ поєднання активних інгредієнтів лопінавір / ритонавірнадано для тестування як терапевтичний препарат Covid-19. Дослідження з пацієнтами тривають, включаючи дослідження, в якому також пацієнти вдихати Новаферон від Пекінська Генуя Біотех . Цей альфа-інтерферон схвалений у Китаї для лікування гепатиту В. Препарат зараз тестують у великих дослідженнях по всьому світу.

Компанія Ascletis Pharma об'єднує ритонавір натомість затвердженим у Китаї препаратом проти гепатиту С з активним інгредієнтом Данопревір . Дослідження тривають.

У Китаї компанія Zhejiang Hisun Pharmaceutical Клінічні дослідження терапії Covid-19 противірусним препаратом, що містить активну речовину фавілавір затверджено. Наразі фавілавір схвалений лише для терапії грипу (в Японії та Китаї).

Також насправді проти грипу знаходиться в розробці ATR-002 , інгібітор кінази компанії Atriva Therapeutics у Тюбінгені. Зараз компанія вивчає, чи може активний інгредієнт також інгібувати розповсюдження ГРВІ-CoV-2.

APEIRON Biologics (Відень) та Університет Британської Колумбії хочуть препарат APN01test, який з’явився в результаті досліджень ГРВІ та вже був протестований у дослідженнях пацієнтів проти інших захворювань легенів. Він блокує молекулу на поверхні легеневих клітин, яку віруси використовують як мішень для проникнення в клітини.

Хлорохина насправді став відомим як активний інгредієнт ліків від малярії, але за останні роки його призначають дуже мало. Однак зараз відомо, що активний інгредієнт також може використовуватися противірусно. Після позитивних лабораторних тестів на ГРВІ-CoV-2. Тим часом китайські дослідники також отримали новину про те, що хлорохін виявився ефективним у клінічному дослідженні. Потім компанія Bayer відновила виробництво оригінального препарату з хлорохіном. Дослідження з

препарати від малярії з подібною діючою речовиною гідроксихлорохін в даний час також проходять експертизу. Компанія Novartis погодилася підтримати ці зусилля та надати у разі позитивних рішень контролюючих органів наприкінці травня до 130 мільйонів одиниць дозування для лікування людей у ​​всьому світі. Крім того, Санофі надає ліки від малярії разом із цим препаратом.

З попередньої галузі застосування, Камостат Мезілат насправді не є противірусним засобом - препарат із ним був схвалений в Японії при запаленні підшлункової залози. Однак дослідники з німецького консорціуму дослідницьких установ під керівництвом Німецького центру приматів у Геттінгені виявили, що він пригнічує в лабораторії фермент з клітин легенів, який є важливим для проникнення вірусів SARS-CoV-2. Тому ви плануєте перевірити це в клінічних дослідженнях.

Також активний інгредієнт Брілацидин від компанія Innovation Pharmaceuticals спочатку не розроблялася проти вірусів. Навпаки, зараз він тестується для лікування запальних захворювань кишечника та запалення слизової оболонки рота. Однак очікується, що він може атакувати зовнішню оболонку вірусу SARS-CoV-2. В даний час це досліджується в культурах клітин.

Іспанська компанія PharmaMar хоче протестувати свій препарат з плітидепсином у дослідженні проти Covid-19 після заохочення лабораторних досліджень. Препарат, який фактично схвалений в Австралії та Південно-Східній Азії для лікування множинної мієломи (форми раку кісткового мозку), повинен інгібувати розмноження вірусу, оскільки блокує необхідний білок EF1A в уражених клітинах.

Pfizer є в даний час тестується додатково противірусні засоби в лабораторії, яку компанія раніше розробила для лікування інших вірусних захворювань. Якщо один або кілька з них виявлять себе в лабораторних випробуваннях, Pfizer піддасть їх відповідним токсикологічним випробуванням і розпочне випробування на людях наприкінці 2020 року. Також, MSD в даний час досліджує, який з його противірусні препарати проти ГРВІ-CoV-2 може бути ефективним. Novartis досліджує, які з його власних продуктів і які речовини з власної бібліотеки речовин для розробки ліків також можуть бути придатними для лікування пацієнтів Covid 19 - будь то противірусний препарат або інший спосіб (див. Нижче).

Імунні реакції принципово бажані для інфікованих людей; вони просто не повинні бути настільки надмірними, щоб вони завдавали більше шкоди, ніж допомоги в легенях.
З цієї причини надмірна імунна реакція у важкохворих пацієнтів повинна бути послаблена у кількох проектах.

Тому Санофі та Регенерон тестують свій імуномодулятор сарилумаб у дослідженні з ураженими пацієнтами Covid-19. Цей антагоніст інтерлейкіну-6 схвалений для терапії ревматизму.

Рош тестує свій антагоніст інтерлейкіну-6 тоцілізумабз пацієнтами Covid-19, які мають важку пневмонію. Препарат вже схвалений для лікування ревматоїдного артриту. Китайські лікарі також кілька тижнів тестували його на пацієнтах, інфікованих свинями.

Китайські лікарі також тестують фінголімод імуномодулятор з пацієнтами. Він був розроблений Novartis для терапії розсіяного склерозу та схвалений для нього.

В Канаді, колхіцин є тестується в клінічному випробуванні для лікувати надмірна імунна реакція, очолювана Монреальським інститутом серця. Препарат схвалений проти подагри (а в деяких країнах також проти перикардиту).

У більш широкому розумінні ви також можетеМетаарсенит натрію (NaAsO ₂ ) є одним із модуляторів імунітету, оскільки він пригнічує вироблення певних речовин-речовин імунної системи (цитокінів), які можуть викликати інтенсивні імунні реакції. Південнокорейська компанія Коміфарм розробив препарат від болю, пов’язаного з пухлиною (назва проекту PAX-1-001). Зараз він подав запит на клінічні випробування для випробування препарату на пацієнтах Covid-19.

Китайські дослідники хочуть протестувати препарат Рош з діючою речовиною пірфенідоном, який вже був схвалений для пацієнтів з ідіопатичним фіброзом легенів. Цей препарат протидіє рубцюванню пошкодженої легеневої тканини.

Канадська компанія Algernon Pharmaceuticals планує випробувати свій препарат NP-120 з активним інгредієнтом Іфенпродил на придатність. В даний час Іфенпродил не має патенту в Японії та Південній Кореї проти неврологічних захворювань. Альгернон вже деякий час розробляє препарат проти ідіопатичного фіброзу легенів із цим активним інгредієнтом.

Віденська біотехнологічна компанія Apeptico хоче отримати його активний інгредієнт Солнатидпроти поточної легеневої недостатності (ARSD) щодо придатності для пацієнтів з Covid-19 з важким ураженням легенів. Він призначений для відновлення герметичності мембран в легеневій тканині.

Американська компанія Біокситран також в даний час розробляє препарат з діючою речовиною BXT-25 для пацієнтів з ГРДС. Очікується, що це покращить засвоєння кисню в пошкодженій легені та допоможе пацієнтам, які можуть адекватно забезпечуватися киснем лише через штучну легеню. Компанія також хоче спробувати свій препарат у партнера для тяжкохворих на Covid-19.

Все більша кількість проектів також намагається розробити нові препарати проти Covid-19. Існує три типи проектів:

Ось кілька прикладів проектів із цих областей:

Антитіла для пасивної імунізації

Одним із старих методів медицини для боротьби зі збудниками хвороб є введення пацієнтам антитіл із сироватки крові людей (або тварин), які вже пережили цю хворобу. Дифтерійна антисироватка Еміля фон Берінга з 1891 року вже мала такий ефект, навіть якщо тоді ніхто нічого не знав про антитіла. Інший приклад - шприци для пасивної імунізації («пасивна вакцинація») людей, які, можливо, заразилися правцем, оскільки їм не щепили проти нього. Нещодавно кілька антибіотиків, що містять ліки від Еболи, також виявилися високоефективними в дослідженнях.

Тому більшість проектів з розробки нових препаратів проти ГРВІ-CoV-2 зосереджені на сироватці крові колишніх пацієнтів Covid 19, так званій "сироватці, що одужує". Сподіваємося, що деякі антитіла, що містяться в ній, зможуть зробити ГРВІ-CoV-2 нездатними розмножуватися в організмі.

За цією обгрунтуванням слідує проект компанії Takeda: В рамках TAK-888 Проект спрямований на отримання суміші антитіл із плазми крові людей, які одужали від Covid-19 (або пізніше від людей, які були щеплені проти Covid-19). Така суміш називається анти-SARS-CoV-2 поліклональний гіперімунний глобулін (H-IG) ; лікування “пасивною імунізацією”.

Інші компанії та дослідницькі групи у світі також дотримуються цієї основної ідеї, але йдуть на крок далі з точки зору біотехнології: вони також починають з сироватки-реконвалесценту, але відбирають найбільш підходящі антитіла, а потім "копіюють" їх біотехнічними засобами для отримання ліки. Одним із таких проектів займається Шведський інститут імені Каролінської. Інша компанія, AbCellera та Lilly, оголосила, що протягом декількох місяців найефективніше з понад 500 отриманих антитіл буде використано для розробки препарату, який можна перевірити на пацієнтах. Також AstraZeneca (Великобританія), Celltrion (Південна Корея) та (за повідомленнями ЗМІ) Boehringer Ingelheim та Німецький центр досліджень інфекцій (DZIF) працюють над розробкою цього препарату.

Консорціум дослідницьких установ у США йде на крок далі в рамках Платформи підготовки до пандемії DARPA. Зрештою, їх препарат не повинен містити копії найефективніших антитіл із самої реконвалесцентної плазми, а натомість гени для цього - у вигляді мРНК. Той, хто отримує ін’єкцію цієї мРНК, якийсь час виробляє самі антитіла в його організмі і захищений. Перевага цієї процедури: ймовірно, можна виробляти великі кількості доз препарату швидше, ніж якби вам довелося виробляти антитіла біотехнологічно. Недолік: Поки що немає іншого препарату, який би працював так. Очолює проект, серед інших, Джеймс Кроу, Університет Вандербільта, штат Теннессі, який отримав премію Future Insight від німецької компанії Merck у 2019 році за його новаторську роботу в цій галузі.

Кілька проектів щодо нових препаратів змінюють підхід “сироватки, що одужує”. Таким чином Vir Біотехнологія раніше антитіла із сироватки крові пацієнтів відновлені, які вилікувались від інфекції ГРВІ у 2003 році. Зараз компанія перевіряє в американських інститутах NIH та NIAID, чи здатні вони також зупинити розмноження SARS-CoV-2. Vir Biotechnology співпрацює з американською компанією Biogen та китайською компанією WuXi Biologics для біотехнологічного виробництва «копій» цих антитіл.

Вчений з Утрехтського університету (Нідерланди) також випробував антитіла із сироватки крові реконвалесцентів ГРВІ з 2003 року. Вони виявили антитіло, яке може інгібувати проліферацію ГРВІ-CoV-2 у культурі. Тепер його слід перевірити далі. Регенерон є  Проведення аналогічного проекту: компанія випробовує препарат з моноклональними антитілами REGN3048 та  REGN3051 на етапі я навчаюся з волонтерами. Ці антитіла були розроблені для лікування коронавірусу MERS, який пов'язаний з ГРВІ-CoV-2. Існуючі проекти на ранніх стадіях щодо антивірусних препаратів Дослідницька група з Любецького університету йде іншим шляхом

Роками розробляє так звані альфа-кетоаміди як противірусні засоби проти корони та ентеровірусів (які, крім іншого, відповідають за гниття рота). У лабораторних тестах нові експериментальні речовини пригнічують розмноження цих вірусів. Один з них, який називається “13b”, оптимізований проти вірусів корони. Зараз він повинен бути протестований на культурах клітин та на тваринах, а у разі позитивних результатів - на дослідженнях на людях разом із фармацевтичною компанією.

Нові проекти з розробки ліків

Ряд великих фармацевтичних компаній об'єдналися для розробки нових терапевтичних препаратів (таких як вакцини та діагностика) проти Covid-19. На першому кроці вони нададуть свої власні колекції молекул, для яких вже доступні деякі дані про безпеку та спосіб дії. Вони повинні бути протестовані в установі «Covid-19 Therapeutics Accelerator», яку запустили Фонд Гейтса, Wellcome та Mastercard. Для молекул, класифікованих як перспективні, тести на тваринах також повинні розпочатися протягом двох місяців. До групи компаній входять BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer і Sanofi.

Компанії проводять інший план: "Вір Фармасьютикалс" та "Альнілам Фармасьютикалс". Ви оголосили, що будете розробляти так звані агенти siRNA, які блокують вірус, змушуючи деякі його гени перестати працювати. Цей підхід називається приглушенням генів.