Згідно з новим дослідженням, за наявності пухлин підшлункової залози певні імунні клітини розщеплюють структурні білки на молекули, які запускають утворення щільної тканини, що є відомим бар’єром для терапії.
Під керівництвом дослідників із медичної школи Гроссмана Нью-Йоркського університету дослідження зосереджено навколо щільної білкової сітки, яка підтримує органи та допомагає відновити пошкоджену тканину. Колагенові білкові волокна, основний компонент сітки, постійно розщеплюються та замінюються для підтримки міцності на розтяг і як частина процесу загоєння ран.
Попередні дослідження показали, що імунні клітини, які називаються макрофагами, сприяють процесу, який називається десмоплазією, який викликається аномальним обміном і надмірним відкладенням колагену, який ізолює рак підшлункової залози. Відомо, що в цьому середовищі макрофаги поглинають та розщеплюють колаген під дією білка, який називається рецептором манози (MRC1).
Нинішнє дослідження, опубліковане онлайн 4 квітня в Proceedings of the National Academies of Sciences, показало, що деградований колаген збільшує кількість аргініну, амінокислоти, яка використовується ферментом синтазою оксиду азоту (iNOS) для виробництва сполук, які називаються реактивними видами азоту. (RNS). Це, у свою чергу, змусило сусідні зірчасті клітини, що підтримують, створювати колагенові сітки навколо пухлин, кажуть автори дослідження.
«Наші результати показали, як пухлини підшлункової залози програмують макрофаги, щоб вони сприяли будівництву фіброзних бар’єрів», — каже доктор філософії Мадлен Лару, автор першого дослідження. На час дослідження ЛаРю був аспірантом у лабораторії старшого автора дослідження Дафни Бар-Сагі, доктора філософії, професора біохімії та молекулярної фармакології С. Фарбера та віце-декана з науки Нью-Йоркського університету Langone Health. «Ця молекулярна структура може бути використана для протидії прораковим змінам у структурних тканинах, що оточують пухлини», — додає ЛаРю.
Рак підшлункової залози є третьою провідною причиною смертей від раку в Сполучених Штатах з п’ятирічним рівнем виживання 10%. Рак підшлункової залози залишається важко піддається лікуванню значною мірою через розгалужену мережу фіброзної тканини навколо пухлин. Ця мережа не тільки блокує доступ за допомогою методів лікування, але й сприяє агресивному росту.
У поточному дослідженні експерименти показали, що макрофаги, вирощені в ємностях з поживними речовинами (культурами) і перетворені в їх стійке до раку середовище (M2), розщеплюють набагато більше колагену, ніж макрофаги, які атакують ракові клітини (M1). Крім того, команда підтвердила серією тестів, що макрофаги M2 мають більш високий рівень ферментів, які генерують RNS, таких як iNOS.
Щоб підтвердити ці висновки на живих мишах, команда імплантувала зірчасті клітини, які були «попередньо годувані» колажем, або підтримувалися в негодуваному стані, у боки досліджуваних тварин разом із клітинами раку підшлункової залози. Команда спостерігала 100-відсоткове збільшення щільності внутрішньопухлинних колагенових волокон у пухлинах, отриманих з ракових клітин, імплантованих разом із зірчастими клітинами, попередньо обробленими колагеном.
Важливо, що дослідження вперше показало, що макрофаги поблизу ракових клітин підшлункової залози не тільки поглинають і розщеплюють більше колагену в рамках очищення білків, які живлять аномальний ріст, але також змінюються в результаті очищення, так що їх система переробки енергії (метаболізм) перебудовується і сигналізує про фіброзне наростання.
«Наша команда виявила механізм, який пов’язує обмін колагену з побудовою стійкого до лікування середовища навколо пухлин підшлункової залози», – говорить Бар-Сагі. «Оскільки це щільне середовище є основною причиною, чому рак підшлункової залози є таким смертельним, буде потрібно краще розуміння зв’язків між очищенням білка від поглинання білка та створенням захисних бар’єрів, щоб покращити лікування цієї руйнівної злоякісної пухлини».
