Дослідження раку та COVID: роль цитокінів

Спільними організаторами цієї спеціальної сесії були доктор Вен-Чан Чанг, голова ради директорів Медичного університету Тайбея, і доктор Юнь Єн, професор кафедри медичного університету Тайбея, ця спеціальна сесія представила лекції трьох переможців премії Тан 2020 року з біофармацевтичних наук. , доктора Чарльз Дінарелло, Марк Фельдманн і Тадаміцу Кісімото, надавши цінну інформацію про роль цитокінів у запаленні та захворюванні COVID-19, а також про можливі методи лікування.

Перша лекція доктора Дінарелло під назвою «Інтерлейкін-1: головний посередник системного та місцевого запалення» почалася з його очищення лейкоцитарного пріогену з лейкоцитів людини в 1971 році. Потім йому знадобилося шість років, щоб визначити дві гарячки. продукують молекули, пізніше названі IL-1α та IL-1β. У 1977 році результати дослідження були опубліковані в Proceedings of the National Academy of Sciences, і для доктора Дінарелло «це був важливий крок в історії біології цитокінів», оскільки багатьох людей у ​​галузі наук про життя заохочували до вивчення впливу імунної системи на фізіологію людини. В результаті біологія цитокінів швидко розширювалася. Він також розповів про те, як після ранніх експериментів на людях «історія цитокінів, які використовувалися як лікування, різко змінилася», і фокус було зміщено на «інгібування цитокінів, таких як IL-1, таких як TNF, таких як IL- 6.” Щоб допомогти аудиторії зрозуміти складну мережу, яку утворюють прозапальні молекули сімейства IL-1, д-р Дінарелло детально розповів про передачу сигналу членів сімейства IL-1, їх про- та протизапальні характеристики та симптоми різні запальні захворювання, щоб полегшити для слухачів можливість правильного розуміння другої половини лекції, яка присвячена «клінічному застосуванню блокади Іл-1». Перевиробництво ІЛ-1, як зауважив д-р Дінарелло, є частою причиною багатьох захворювань. IL-1Ra, з іншого боку, може інгібувати Il-1α і β і блокувати передачу сигналів IL-1R. Анакінра — рекомбінантний людський IL-1Ra. Він використовується для лікування ревматоїдного артриту, а також може запобігти порушенням глікемії при цукровому діабеті 2 типу. Крім того, канакінумаб, анти-IL-1β-моноклональне антитіло, успішно розроблене компанією Novartis, було схвалено для лікування різноманітних захворювань, починаючи від рідкісних спадкових захворювань, ревматичних захворювань, аутоімунних та запальних захворювань до серцево-судинних захворювань. Найцікавішою новиною щодо канакінумабу є клінічне випробування CANTOS, яке несподівано довело, що канакінумаб відіграє важливу роль у лікуванні раку. Тому доктор Дінарелло вважає, що блокування IL-1 може розпочати початок нового лікування раку.

Другий доповідач, д-р Фельдманн, поділився своїми поглядами на «Переведення молекулярного розуміння аутоімунітету в ефективну терапію». У першій половині його лекції акцент був на тому, як він виявив, що анти-ФНП може бути ефективним при лікуванні ревматоїдного артриту. Введення високих або низьких доз цього препарату може блокувати TNF, а також швидко зменшувати вироблення інших медіаторів запалення. У своїх попередніх експериментах доктор Фельдманн і його команда продемонстрували, що близько 50% людей з ревматоїдним артритом відповіли на комбіновану терапію з використанням анти-ФНП та протиракового препарату метотрексату. Це змусило його повірити, що «нам попереду довгий шлях до вилікування кожного пацієнта». Під час другої половини розмови д-р Фельдманн повідомив нам, що «TNF є дуже незвичайним медитатором, оскільки він має дві різні цілі: TNF рецептор-1 (TNFR1), який викликає запалення, і TNF рецептор 2, який робить саму навпаки. Отже, якщо ви блокуєте весь TNF, ви блокуєте рецептори. Ви блокуєте запалення, але ви також запобігаєте спробам організму згасити запалення». Тому він і його колеги «в процесі створення інструментів» і вже заблокували TNFR1 без зміни функції регуляторних Т-клітин. Крім того, доктор Фельдманн згадав про потенціал анти-ФНП для вирішення багатьох незадоволених медичних потреб, таких як лікування фіброзу кисті шляхом введення анти-ФНП в долоню. Проте він вказав на два очевидні недоліки анти-ФНП, які він вперше розробив: він був недорогим і «це був ін’єкційним препаратом». Таким чином, розробка «дешевших ліків, які можна було б доставляти через рот», принесла б більшу користь суспільству. Протягом лекції доктор Фельдман постійно розповідав про багатьох людей, з якими він співпрацював або співпрацював у різних проектах та експериментах, намагаючись донести до себе повідомлення про те, що він навчився з цього досвіду: «як ефективно працювати з іншими». забезпечити безперервні прориви в своїх дослідженнях. Знайти «талановитих людей, з якими можна працювати» і «разом з ними» досягти набагато більше, «ніж ми могли б поодинці», було відмінною рисою його кар’єри.

Представляючи третю лекцію на тему «Інтерлейкін-6: від артриту до CAR-T і COVID-19», д-р Кісімото звернув увагу аудиторії на те, як був відкритий ІЛ-6, чому ІЛ-6 є плейотропною молекулою та чому IL-6 «відповідає як за вироблення антитіл, так і за індукцію запалення». Він також пролив світло на вплив IL-6 на аутоімунні захворювання та на те, як IL-6 може викликати цитокінові бурі. На початку свого виступу д-р Кістімото пояснив, що виявлено, що надмірне виробництво IL-6 пов’язане з багатьма захворюваннями, такими як серцева міксома, хвороба Каслмана, ревматоїдний артрит та системний початок ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА). Щоб подолати запальні реакції, спровоковані надлишковим виробництвом IL-6, доктор Кішимото та його команда намагалися лікувати пацієнтів, блокуючи сигнали IL-6. Згодом було успішно розроблено тоцилізумаб, рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до рецептора IL-6, яке було схвалено для використання в більш ніж 100 країнах для лікування ревматоїдного артриту та ЮІА. Що стосується того, як регулюється вироблення IL-6 і чому надлишок IL-6 часто виникає при хронічних запальних захворюваннях, доктор Кішимото пояснив, що стабілізація IL-6 сильно залежить від його інформаційної РНК. Щоб врятувати пацієнтів, які страждають від цитокінових штормів, спричинених CAR-T-клітинами, багато хто з медичних працівників тепер використовуватимуть тоцилізумаб для пом’якшення побічних ефектів цієї терапії. З огляду на цей приклад доктор Кісімото та його команда припустили, що тоцилізумаб також може бути ефективним у допомозі тяжкохворим пацієнтам з COVID-19 у боротьбі з цитокіновими бурями. Кілька масштабних клінічних випробувань довели, що це може знизити можливість необхідності інвазивної вентиляції або ризик смерті. З цієї причини Управління з контролю за продуктами і ліками США та Всесвітня організація охорони здоров’я видали дозвіл на екстрене використання тоцилізумабу для лікування пацієнтів із COVID-19. У цій лекції д-р Кісімото дав нам вичерпний огляд досліджень ІЛ-6, які він керував своєю командою протягом останніх 50 років. Це була подорож, яка провела їх від фундаментальних досліджень до розробки ліків і клінічного застосування.

Ці три лекції лауреатів премії Тан 2020 року з біофармацевтичної науки відбудуться на YouTube-каналі Tang Prize з 4:7 до 8:27 (GMT+XNUMX) XNUMX листопада.