Натисніть тут, щоб показати СВОЇ банери на цій сторінці та платити лише за успіх

Wire News

Нова інформація про те, як перехресні перешкоди між клітинами підшлункової залози можуть викликати рідкісну форму діабету

Написано редактор

Мутантні травні ферменти агрегуються в сусідніх бета-клітинах, що виробляють інсулін, викликаючи спадкове захворювання, яке може пролити світло на інші захворювання підшлункової залози.

У підшлунковій залозі бета-клітини, що виробляють інсулін, згруповані з іншими ендокринними клітинами, що виробляють гормони, і оточені екзокринними клітинами підшлункової залози, які виділяють травні ферменти. Дослідники Центру діабету Джосліна показали, що одна з форм рідкісного спадкового захворювання, відомого як цукровий діабет у зрілого віку у молодих (MODY), обумовлена ​​мутованими травними ферментами, що утворюються в екзокринних клітинах підшлункової залози, які потім поглинаються сусідніми бета-клітинами, що секретують інсулін.

Цей висновок може допомогти зрозуміти інші захворювання підшлункової залози, включаючи діабет 1 або 2 типу, при яких аномальні молекулярні перехресні перешкоди між цими двома групами клітин можуть відігравати шкідливу роль, сказав старший дослідник Джослін Рохіт Н. Кулкарні, доктор медичних наук, доктор філософії, Співвідділ Голова секції острівця Джосліна та секції регенеративної біології та професор медицини Гарвардської медичної школи.

Більшість версій MODY викликані однією мутацією в генах, що експресують білки в бета-клітинах. Але в одній із форм MODY, що називається MODY8, відомо, що мутований ген у сусідніх екзокринних клітинах запускає цей ушкоджуючий процес, сказав Кулкарні, автор-кореспондент у статті Nature Metabolism, що представляє роботу. Вчені з його лабораторії виявили, що в MODY8 травні ферменти, які генеруються цим мутованим геном, агрегують у бета-клітинах і погіршують їхнє здоров’я та функцію вивільнення інсуліну.

«Хоча ендокринна та екзокринна підшлункова залоза утворюють дві різні частини з різними функціями, їх тісний анатомічний зв’язок формує їхню долю», – сказав Севім Кахраман, доктор філософії, доктор філософії в лабораторії Кулкарні та провідний автор статті. «Патологічний стан, що розвивається в одній частині, погіршує іншу».

«Хоча MODY8 є дуже рідкісним захворюванням, воно може пролити світло на загальні механізми розвитку цукрового діабету», – сказав Андерс Молвен, доктор філософії, автор і професор Бергенського університету в Норвегії. «Наші результати демонструють, як процес захворювання, який починається в екзокринній підшлунковій залозі, в кінцевому підсумку може вплинути на бета-клітини, що виробляють інсулін. Ми вважаємо, що такі негативні екзокринно-ендокринні перехресні перешкоди можуть бути особливо важливими для розуміння деяких випадків діабету 1 типу».

Кулкарні пояснив, що мутований ген CEL (карбокси ефірної ліпази) в MODY8 також вважається геном ризику діабету 1 типу. Це викликає питання, чи деякі випадки діабету 1 типу також містять ці агреговані мутантні білки в бета-клітинах, сказав він.

Дослідження почалося з модифікації лінії екзокринних (ацинарних) клітин людини для експресії мутантного білка CEL. Коли бета-клітини купалися в розчині з мутованих або нормальних екзокринних клітин, бета-клітини поглинали як мутовані, так і нормальні білки, приносячи більшу кількість мутованих білків. Нормальні білки розкладалися регулярними процесами в бета-клітинах і зникали протягом кількох годин, але мутантні білки ні, натомість утворюючи білкові агрегати.

Тож як ці агрегати вплинули на функцію та здоров’я бета-клітин? У серії експериментів Кахраман і її колеги довели, що клітини не виділяють інсулін так добре, коли вони потребують, розмножуються повільніше і більш вразливі до смерті.

Вона підтвердила ці висновки на клітинних лініях за допомогою експериментів на клітинах від донорів людини. Далі вона пересадила людські екзокринні клітини (знову експресуючи або мутований, або нормальний травний фермент) разом з людськими бета-клітинами в модель миші, призначену для прийому людських клітин. «Навіть у такому сценарії вона могла б показати, що мутований білок знову поглинається бета-клітинами більше, ніж звичайний білок, і він утворює нерозчинні агрегати», – сказав Кулкарні.

Крім того, досліджуючи підшлункову залозу людей з MODY8, які померли від інших причин, дослідники побачили, що бета-клітини містили мутований білок. «У здорових донорів ми не знайшли навіть нормального білка в бета-клітині», — сказав він.

«Ця історія MODY8 спочатку почалася з клінічного спостереження за пацієнтами з цукровим діабетом, які також мають проблеми з травленням, що призвело до виявлення спільного генетичного знаменника», — сказав Хельге Редер, доктор медичних наук, співавтор і професор Бергенського університету. «У поточному дослідженні ми замикаємо коло, механічно пов’язуючи ці клінічні результати. Всупереч нашим очікуванням, травний фермент, який зазвичай призначений для кишечника, був введений в оману, щоб потрапити на острівець підшлункової залози в хворому стані, що в кінцевому підсумку поставило під загрозу секрецію інсуліну».

Сьогодні людей з MODY8 лікують інсуліном або пероральними препаратами від діабету. Кулкарні та його колеги будуть шукати способи розробити більш індивідуальні та персоналізовані терапевтичні засоби. «Наприклад, чи можемо ми розчинити ці білкові агрегати або обмежити їх агрегацію в бета-клітині?» він сказав. «Ми можемо взяти підказки з того, що було вивчено при інших захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона, які мають подібний механізм агрегації в клітинах».

Схожі новини

Про автора

редактор

Головним редактором eTurboNew є Лінда Хонхольц. Вона базується в штаб-квартирі eTN в Гонолулу, Гаваї.

Залишити коментар

Поділіться з...